Quando o governo Kohl foi derrotado na eleição geral de 1998, Merkel foi nomeada secretária-geral do CDU. Nesta posição, Merkel coordenou uma série de vitórias eleitorais democrata-cristãos em seis das sete eleições estaduais apenas em 1999, quebrando a coalizão mantida entre o SPD e Partido Verde no Bundesrat, a casa legislativa que representa os estados. Após um escândalo de financiamento partidário, o que comprometeu muitos líderes do CDU (mais notadamente o próprio Kohl, que se recusou a revelar o doador de 2 milhões de marcos alegando que tinha dado a sua palavra de honra, e o então presidente do partido Wolfgang Schäuble, sucessor de Kohl escolhido a dedo, que também não quis cooperar), Merkel criticou seu ex-mentor Kohl e defendeu um novo começo para o partido sem ele. Ela então foi eleita para substituir Schäuble, tornando-se a primeira mulher presidente de seu partido, em 10 de abril de 2000. Sua eleição surpreendeu muitos observadores, uma vez que sua personalidade contrastava com o partido que ela tinha sido escolhida para liderar; Merkel é protestante, proveniente da região predominantemente protestante do norte da Alemanha, enquanto o CDU é um partido socialmente conservador e dominado por homens, e com bases concentradas no oeste e sul da Alemanha, e o CSU, seu partido irmão da Baviera, tem profundas raízes católicas.