Jeffrey Scot Tweedy (Belleville, Illinois, Verenigde Staten, 25 augustus 1967) is de zanger/gitarist en voornaamste liedjesschrijver van de Amerikaanse band Wilco.
Opgegroeid in Belleville, Illinois begon Tweedy muziek te maken met schoolvriend Jay Farrar onder de naam Uncle Tupelo. Deze groep maakte tussen 1987 en 1994 in totaal vier albums, waarna Farrar de band verliet. Tweedy begon met de overgebleven muzikanten de band Wilco, waarmee hij in wisselende bezettingen inmiddels tien studioplaten en een live-album heeft gemaakt. Voor A Ghost Is Born uit 2004 ontving Wilco een Grammy Award ('Best Alternative Music Album').
Samen met Wilco-bandlid Glenn Kotche en producer Jim O'Rourke bracht Tweedy onder de bandnaam Loose Fur twee platen uit. Ook speelt hij in Golden Smog, een americana-superband met Gary Louris, Marc Perlman (beiden bandlid van The Jayhawks). Dan Murphy (Soul Asylum) en Kraig Johnson (Run Westy Run). Met Wilco en Billy Bragg zette hij op verzoek van Woody Guthries dochter Nora tientallen songteksten van haar vader op muziek, resulterend in drie albums onder de titel Mermaid Avenue.