Franco Matías Di Santo (Mendoza, 7 april 1989) is een Argentijns betaald voetballer die doorgaans als spits speelt. Hij tekende in juli 2015 een contract tot medio 2019 bij FC Schalke 04. Dat betaalde een contractueel vastgelegde gelimiteerde transfersom van circa €6.000.000,- voor hem aan Werder Bremen. Di Santo debuteerde in 2012 in het Argentijns voetbalelftal.
Di Santo stroomde in 2006 door vanuit de jeugdopleiding van de Chileense club Audax Italiano. Hiervoor speelde hij tot januari 2008 meer dan zestig competitiewedstrijden in het eerste team, in de Primera División
Di Santo tekende op 25 januari 2008 een contract voor vierenhalf jaar bij Chelsea. In zijn eerste half jaar bij de Londense club kwam hij uitsluitend uit voor het reserveteam, waarvoor hij zeven doelpunten maakte in acht wedstrijden. Hij scoorde onder meer bij zijn debuut en was verantwoordelijk voor een hattrick tegen de reserves van Tottenham Hotspur. In de voorbereiding voor seizoen 2008/09 werd Di Santo aan de eerste selectie van Chelsea gevoegd. Op 31 augustus maakte hij met een invalbeurt van enkele minuten zijn debuut in de Premier League, in een wedstrijd tegen Tottenham Hotspur. Di Santo kwam in dit seizoen tot acht, voornamelijk kortstondige, invalbeurten. Ook kwam hij drie keer in actie in het toernooi om de FA Cup, dat Chelsea dat jaar won. Chelsea verhuurde Di Santo in augustus 2009 aan Blackburn Rovers. Hij was daar aanvankelijk basisspeler en maakte op 18 oktober 2009 zijn eerste doelpunt in de Premier League, tegen Burnley. Later in het seizoen was Di Santo enkel nog invaller.