Melissa Chessington Leo, née le 14 septembre 1960 à New York, est une actrice américaine. Jouant dans plusieurs séries télévisées (All My Children et The Young Riders) et films dans les années 1980, elle est nommée en 1985 pour un Daytime Emmy Award, pour son interprétation dans All My Children. Son premier rôle important est Det. Sgt. Kay Howard, dans la série télévisée Homicide (1993-1997).
Elle est saluée par la critique pour son interprétation de Ray Eddy dans le film Frozen River en 2008, ce qui lui vaut plusieurs nominations et récompenses, notamment une nomination à un Academy Award de la meilleure actrice. En 2010, elle remporte plusieurs prix pour son rôle d'Alice Eklund-Ward dans le film The Fighter, dont un Golden Globe, un SAG, et l'Academy Award de la meilleure actrice dans un second rôle.
En 2013, elle remporte un Emmy Award pour son rôle dans la série télévisée Louie. En 2015, elle joue le rôle de l'infirmière Pam dans Wayward Pines et en 2017 celui de Madalyn Murray O'Hair dans La Femme la plus détestée d'Amérique, un biopic de Netflix.