Samantha Mathis (* 12. Mai 1970 in New York City) ist eine US-amerikanische Schauspielerin.
Mathis wurde in Brooklyn geboren. Ihre Mutter, Bibi Besch, war eine österreichische Schauspielerin, die am Anfang der 1960er Jahre in die USA emigrierte. Sie ist daher auch die Enkelin von Gusti Huber. Im Alter von drei Jahren erlebte Mathis die Scheidung ihrer Eltern und blieb bei der Mutter. Als sie fünf war, zog Mathis mit ihrer Mutter nach Los Angeles County in Kalifornien. Inspiriert durch ihre Mutter, beschloss Mathis schon als Zwölfjährige später ebenfalls Schauspielerin zu werden.
Dies konnte sie bereits im Alter von sechzehn Jahren erreichen und erste Nebenrollen in Fernsehserien bekommen. Ihre erste größere Rolle spielte sie im Film Hart auf Sendung (1990), in dem sie neben Christian Slater zu sehen war. Für ihre Rolle im Film Showtime – Hilfe, meine Mama ist ein Star (1992), in dem sie neben Carrie Fisher und Dan Aykroyd spielte, wurde sie für den Young Artist Award nominiert. Im Film The Thing Called Love – Die Entscheidung fürs Leben (1993) von Peter Bogdanovich spielte sie an der Seite von River Phoenix, mit dem sie eine Beziehung hatte und den sie in der Nacht seines Todes begleitete.