Melissa Chessington Leo (* 14. September 1960 in New York City) ist eine US-amerikanische Schauspielerin. Seit Mitte der 1980er Jahre wirkte sie in über 80 Film- und Fernsehproduktionen mit, überwiegend in Dramen. Für ihre Nebenrolle in dem Spielfilm The Fighter (2010) wurde sie unter anderem mit einem Oscar und einem Golden Globe ausgezeichnet.
Melissa Leo studierte an der State University of New York, sie schloss ihr Studium jedoch nicht ab. Sie debütierte in einer Folge der Fernsehserie All My Children im Jahr 1984. Für diesen Auftritt war sie 1985 für einen Daytime Emmy nominiert. Im gleichen Jahr spielte sie im Filmdrama Für immer und ewig eine größere Rolle und übernahm im Thriller Streetwalkin’ – Auf den Straßen von Manhattan eine der Hauptrollen.
Von 1993 bis 1997 war Leo als Polizeiermittlerin Kay Howard in der Fernsehserie Homicide zu sehen. Die gleiche Rolle spielte sie auch 2000 in dem auf Grundlage der Serie entstandenen Fernsehfilm Homicide: The Movie. Als Ensemblemitglied des Filmdramas 21 Gramm mit Sean Penn, Naomi Watts, Benicio del Toro und Charlotte Gainsbourg erhielt sie 2004 einen Phoenix Film Critics Society Award. Für ihre Rolle im Filmdrama Three Burials – Die drei Begräbnisse des Melquiades Estrada von und mit Tommy Lee Jones wurde sie gemeinsam mit einigen anderen Beteiligten mit dem Western Heritage Award bedacht.