Mary Elizabeth Mastrantonio (* 17. November 1958 in Lombard, Illinois) ist eine US-amerikanische Schauspielerin.
Mastrantonio wuchs in Oak Park, Illinois, USA als Tochter italienischer Einwanderer auf und begann ihre Karriere als Teenager mit Auftritten in der Schule. Sie machte ihren Abschluss an der Oak Park River Forest High School und besuchte die Illinois University. Dort wurde ihr Interesse an der Schauspielerei geweckt.
Nachdem sie nach New York gezogen war, spielte sie 1981 in der West Side Story und übernahm später auch Filmrollen. Ihren ersten Auftritt hatte sie 1983 neben Robert De Niro und Jerry Lewis in Martin Scorseses Komödie King of Comedy. In Scarface arbeitete sie unter Brian De Palma. Scorsese besetzte sie bald darauf in Die Farbe des Geldes. Für die Rolle in diesem Film erhielt sie eine Golden Globe-, eine New York Film Critics Circle Award- und eine Oscarnominierung als beste Nebendarstellerin. Anfang der 90er wurde sie hauptsächlich durch ihre Rollen in Abyss – Abgrund des Todes, Das Gesetz der Macht und Robin Hood – König der Diebe – in dem sie die schwangere Robin Wright Penn ersetzte – weltweit einem großen Publikum bekannt. Ab 2005 übernahm sie mehrere Gastauftritte in der Fernsehserie Without a Trace – Spurlos verschwunden. Sie spielt eine Kollegin, in die sich Hauptfigur Jack Malone verliebt. Seit April 2010 ist sie Mitglied des Ensembles der Serie Criminal Intent – Verbrechen im Visier, in welcher sie Eric Bogosian als Captain des Major Case Squad ablöste.